Bernardo Sánchez Dalmau: “Nuevas terapias” en la neuropatía óptica hereditaria de Leber
Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), Acta Sanitaria ha entrevistado al consultor en Neurooftalmología, jefe de Sección del Área Quirúrgica ICOF del Hospital Clínic de Barcelona y profesor asociado de la Universitat de Barcelona, el doctor Bernardo Sánchez Dalmau, que destaca que, en la actualidad, existen “nuevas terapias” para el tratamiento de esta enfermedad, como son la idebenona, que “está aprobada para todas las mutaciones”, y “la terapia génica, que, aunque aún no está disponible”, se postula para “tratar una de las tres” variantes de la patología.
Acta Sanitaria.- ¿Qué es la neuropatía óptica hereditaria de Leber? ¿Cuáles son sus síntomas característicos y cómo se transmite?
Bernardo Sánchez Dalmau (BSD).- Es una afectación hereditaria del nervio óptico. Suele presentarse en forma de pérdida visual indolora de instauración rápida en un ojo y seguida, al cabo de varias semanas, de afectación de forma similar del otro ojo. Se produce por una alteración en el DNA mitocondrial que afecta al complejo I de la fosforilación oxidativa. Dado que el DNA mitocondrial se hereda, prácticamente en su totalidad, por vía materna, la herencia de la enfermedad suele ser materno-filial.
“La herencia de la enfermedad suele ser materno-filial”
Lo presentan un 50 por ciento de los varones portadores y un 10 por ciento de las mujeres que lo son. Los varones afectados no transmiten la enfermedad a sus descendientes.
AS.- ¿A qué grupo de población afecta principalmente? ¿A qué edad suele debutar?
BSD.- Afecta, principalmente, a varones jóvenes. Suelen debutar entre la segunda y tercera década, aunque hay descritos casos que debutan a cualquier edad.
AS.- ¿Cuáles son las causas que originan dicha enfermedad? ¿Qué factores de riesgo entran en juego para los portadores?
BSD.- Las mutaciones en el DNA mitocondrial producen una alteración en la generación de energía por la fosforilación oxidativa. Existen tres mutaciones principales, la 11778 (50%), 3460 (25 %) y 14484 (10%). Existe otro 10 por ciento que son mutaciones menos frecuentes.
Los factores de riesgo importantes a tener en cuenta en portadores son los tóxicos mitocondriales, entre los que destaca el tabaco. También pueden serlo fármacos, como el etambutol, linezolid y antiretrovirales. Todos estos tóxicos, junto con una larga lista de otros fármacos, deben ser evitados por los portadores, ya que incrementan la posibilidad de presentar la enfermedad.
AS.- ¿Qué pruebas se emplean para su diagnóstico? ¿Es posible verificar la afectación de las capas de las fibras nerviosas de la retina? ¿Qué mecanismos se emplean para ello?
BSD.- En primer lugar, se debe tener la sospecha clínica. Hay que sospecharlo especialmente en casos pérdida visual subaguda indolora en un ojo y, al cabo de semanas, del otro ojo en un paciente varón joven.
Para su diagnóstico, se realizan exploraciones oftalmológicas habituales, como agudeza visual, determinación de la visión de colores, estudio del campo visual mediante campimetría computerizada y evaluación del nervio óptico en la exploración del fondo de ojo. La afectación de capa de fibras nerviosas de la retina, así como de las células ganglionares de la retina, puede evaluarse y cuantificarse mediante tomografía de coherencia óptica, una prueba de uso habitual en las consultas oftalmológicas.
El diagnóstico definitivo se basa en el hallazgo de alguna de las mutaciones descritas del DNA mitocondrial. Para ello, se debe realizar una extracción de sangre y remitir a un laboratorio de genética que realice el estudio de dichas mutaciones. Inicialmente, suelen buscarse las tres mutaciones principales. En caso de ser negativas y si persistiese la elevada sospecha clínica, se debería realizar una secuenciación del DNA mitocondrial para buscar las otras mutaciones menos frecuentes.
AS.- ¿Qué tratamientos existen, en la actualidad, para la neuropatía óptica hereditaria de Leber? ¿Tiene cura esta enfermedad?
BSD.- En la actualidad, hay un tratamiento aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que es la idebenona. Se aconseja instaurarlo dentro del primer año del inicio de la sintomatología. Responden con una mejoría clínicamente relevante y significativa, aproximadamente, un 50 por ciento de los pacientes. El tratamiento debe realizarse, al menos, 18 meses para valorar respuesta.
“En la actualidad, hay un tratamiento aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que es la idebenona”
Ensayos clínicos realizados recientemente con terapia génica en una de las mutaciones descritas (11778), según publicaciones recientes, han mostrado resultados prometedores, aunque en la actualidad aún no está disponible para su uso en la clínica habitual. Tampoco está disponible para las otras mutaciones descritas.
AS.- ¿Qué aportan las nuevas terapias a diferencia de la idebenona, que empezó a administrarse desde 2007? ¿A qué retos se enfrentan los especialistas en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad?
BSD.- La nueva terapia génica solo puede utilizarse en una mutación concreta (11778), a diferencia de la idebenona, que puede utilizarse en todos los pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber.
“La nueva terapia génica solo puede utilizarse en una mutación concreta (11778), a diferencia de la idebenona”
Respecto a los retos, en primer lugar, hay que tener en cuenta que muchos médicos no conocen esta enfermedad, por lo que difícilmente pueden sospecharla. En segundo lugar, hay que agilizar el proceso diagnóstico. La disponibilidad para realizar el estudio genético para confirmar la enfermedad no está al alcance de todos los centros, debiendo remitirse a centros de referencia para ello. Muchas veces, este proceso es lento, por lo que genera un retraso diagnóstico considerable.
En lo que concierne al tratamiento, el acceso a la idebenona no es fácil, ya que, a pesar de estar autorizado por la EMA, su disponibilidad en nuestro país aún está pendiente de autorización de comercialización por el Ministerio de Sanidad, aunque puede utilizarse mediante solicitud de uso compasivo.
AS.- Sobre avances en investigación, ¿qué estudios están en marcha y qué beneficios pueden aportar al manejo de la patología? En este sentido, ¿qué pronóstico se augura para los pacientes? ¿Será posible evitar la ceguera?
BSD.- Hay diversos estudios tanto farmacológicos como con terapia génica que buscan mejorar el tratamiento de estos pacientes. En cuanto a tratamiento farmacológico, hay estudios con moléculas con posibles efectos neuroprotector mitocondrial, como el bezafibrato y el elemipretide. Otros fármacos estimulan la biogénesis mitocondrial.
“Otros estudios buscan la utilidad de terapia hormonal estrogénica, como factor protector”
Otros estudios buscan la utilidad de terapia hormonal estrogénica, como factor protector, dado que, por ello, se considera que las mujeres lo manifiestan menos. Se intenta encontrar fármacos que tengan estas ventajas, pero evitando los efectos hormonales. Respecto a la terapia génica, actualmente, se ha desarrollado tratamiento para la mutación 11778. Es esperable que en un futuro se pudiera contar con tratamiento, al menos, para las otras mutaciones mayores.
Teniendo en cuenta que hace muy pocos años no existía ningún tratamiento disponible, se está abriendo una ventana de opciones terapéuticas que puede permitir que estos pacientes tengan mejor pronóstico visual y que modifiquen la evolución natural espontánea, en que la mayoría acababa con muy baja visión, considerada ceguera legal.
AS.- ¿Cuál es su incidencia en España? ¿Y en el mundo?
BSD.- En España se desconoce con exactitud la incidencia, aunque se calcula que puede ser de un caso cada 80 por 100.000 personas. En el mundo, los países con mejores registros de este tipo de patología que describen una frecuencia de un caso cada 35 por 50.000 personas.
